肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是肝硬化等重度肝病最严重的并发症之一，标志着不良的预后，有报告在HE首次发作后1年，患者的生存率只有36%[1]。“上医治未病”，对于肝性脑病，我们如何通过更早期的干预，从而改善患者的预后呢？下文我们就来了解下肝性脑病的最早期阶段——轻微型肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）或隐匿型肝性脑病（covert hepatic encephalopathy，CHE）。
MHE和CHE是肝性脑病的
最早期阶段
HE是一个从认知功能正常、意识享硬玛卡浓缩片真有效吗 完整到昏迷的连续性表现。在疾病的早期阶段，患者症状不明显，仅表现为神经心理学/神经心理学异常，随着HE的进展，症状变得越来越明显，逐渐可被临床识别。根据HE的表现和进程，我国2018年肝硬化肝性脑病指南[2]、West Haven分类等建议将HE分为MHE和1~4级HE[3](图1)。
图1 肝性脑病的分类（改编自文献[4]）
MHE——HE最早期的阶段，非常隐匿，其定义为肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，即认知功能正常。
CHE——由于MHE与1级HE区分困难，ISHEN分级标准将MHE和1级HE统称为CHE。CHE也被认为是OHE的临床前期。
多数肝硬化患者会发生MHE
由于诊断标准的不统一和认知差异，HE的发病率报道不一。但多数肝硬化患者在病程的某一时期会发生一定程度的MHE，MHE在肝硬化患者中的发病率为30%～85%[2]。我国住院肝硬化患者中，MHE的发病率也高达39.9%[5]。
MHE和CHE对患者预后的影响
健康相关生活质量下降
MHE虽无明显的临床症状和体征，但却并非可忽略不顾。有学者复习了相关研究后发现[6]，这些研究无一例外地显示MHE/CHE患者的健康相关生活质量较差，发生OHE或死亡的风险升高。这些患者从事复杂工作或活动（如驾驶）的能力下降、发生意外（如交通违法、事故、跌倒等）的风险增加，工作效率和社会经济地位显著降低[3][7][8]。
OHE风险增加
HE是一个连续的疾病过程，MHE和CHE好似一条恶水的上游，这条恶水的下游即OHE。出现MHE/CHE，意味着较高的OHE风险。Ampuero等的研究显示，基线存在的MHE可加速肝硬化的进展，并且可预测未来OHE的发生[10]。如果MHE患者没有得到有效治疗，部分患者可进展为OHE。MHE患者3年的OHE累积发生率达56%，且其他并发症发生率和病死率显著增加[2]。另一方面，即便是OHE发作后恢复的患者，MHE也可能持续存在[11]。OHE患者在停药前若存在MHE/CHE，预示较高的HE复发风险[3]。
因此，肝硬化等终末期肝病患者中MHE的筛查是临床的重点，及早诊断和治疗MHE/CHE有着重要的临床意义。
MHE和CHE的诊断与识别
鉴于MHE/CHE在慢性肝病人群中的高发率，美国肝病研究学会（AASLD）/欧洲肝脏研究学会（EASL）指南建议每一个有风险的患者都接受检测，筛查MHE/CHE[3]。我国指南也建议Child-Pugh C级肝硬化及TIPS术后患者，需重点筛查MHE；另外从事驾驶等安全性要求高的肝硬化患者应该常规筛查MHE[2]。
检测方法
当前，MHE和CHE的主要检测策略可分为两大类，神经心理学测试和神经生理学测试[3]。
神经心理学测试是临床筛查及早期诊断MEH/CHE最简便和最重要的方法[2]。常用方法有传统的纸-笔神经心理测试，如HE心理学评分（PHES）、可重复性成套神经心理状态测验（RBANS）和Stroop试验（已开发出智能手机应用软件）等，还有利用计算机处理的控制抑制试验（ICT）、临界闪烁频率（CFF）、扫描测试（SCAN）、连续反应时间（CRT）等。一些新的神经心理学测试方法在早期诊断MHE中的应用价值近来也得到了研究，如动物命名测试（ANT）、姿势控制及稳定性测试、多感官组合测试等。
神经生理学检查手段如诱发电位检测（听觉P300）等，其结果相对特异，但灵敏度差，需要专业设备和人员，与神经心理学的测试结果一致性差。
此外，其他手段如脑电图检查（EEG）可检出患者大脑皮层活动的变化，但可能受到并存的代谢异常影响，定量分析可提高EEG分析的可靠性。利用功能性磁共振成像（fMRI）技术研究大脑认知、感觉等功能定位及病理生理学机制，近年来也取得了很大进步[2]。
诊断原则
根据我国指南[2]，符合以下主要诊断要点（１）、（2）及（3~6）中任意一条或以上，即可诊断为MHE。
图2 轻微型肝性脑病主要诊断要点[2]
鉴别
MHE/CHE需与以下疾病鉴别：联合/重叠其他原因所致代谢性脑病，伴或不伴HE；药物相关性脑病；高钙血症；低钠血症；甲状腺低下；发病前低智商、智力发育不全；与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病或脑血管痴呆相关的轻度认知功能障碍；创伤、酒精或药物滥用等的神经系统后遗症；阻塞性呼吸暂停综合征/呼吸衰竭；亚临床肾性脑病；维生素B12缺乏[12]。
MHE和CHE的管理
危险因素和诱因的管理
中国指南[2]推荐：如果患者有发生MHE/OHE的高风险，应进行一级预防（B1），针对病因及营养干预是MHE/OHE一级预防的重点（C1）。
临床上，90%以上的MHE/HE存在诱发因素，最常见的诱因是感染。其他常见诱发因素还有消化道出血、过度利尿（引起容量不足性碱中毒和电解质紊乱）、便秘等。临床上应注意积极预防这些诱因的发生，在出现诱因时更要积极进行针对性处理。如积极寻找感染源、予以抗菌治疗；尽快止血、清除胃肠内积血；暂停利尿剂，补充液体及白蛋白，纠正电解质紊乱等。
药物治疗
当前对于MHE患者，并不推荐常规治疗。但在针对病因、诱因进行处理的基础上，临床医生可以根据患者的具体情况，特别是那些CHE患者和1级HE患者，采用批准用于OHE的方法治疗，目的是预防OHE的发生和改善患者的社会心理结局。
在OHE的治疗中，降氨治疗是重中之重，其中最主要的两类药物为非吸收双糖（如乳果糖）和非吸收抗生素（如利福昔明）。乳果糖是目前HE降氨治疗的首选方案，不过存在一定耐受性问题。利福昔明也是有效的HE治疗药物，在试验中其疗效等效或优于对照药物，且具有很好的耐受性。
研究显示，乳果糖和利福昔明均可显著改善MHE患者的认知功能和健康相关生活质量，逆转MHE，二者间无显著差异[13]。另外一项单中心、前瞻性研究中[14]，肝硬化伴MHE患者随机接受接受利福昔明或乳果糖治疗3个月后停药随访6个月，两组的MHE复发率差异相似、OHE发生率也相似。
总结
作为HE的最早期阶段，MHE/CHE在肝硬化人群中有很高的发病率，而其出现是一个危险信号，预示发生OHE的高风险。临床医生应加深对MHE/CHE的认识，切莫因其“隐匿”而忽略、因其“轻微”而无视，而是要掌握其筛查、诊断、预防和治疗的相关要点，从而尽量减少OHE的发生，改善患者的预后。
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